Nuevo estudio desafía nuestra comprensión del envejecimiento prematuro
Las perturbaciones en la función del ADN mitocondrial pueden acelerar el proceso de envejecimiento de formas diferentes a las que se pensaba anteriormente, según un nuevo estudio finlandés publicado en Nature Metabolism . Ofreciendo una nueva perspectiva al envejecimiento, los investigadores sugieren que el envejecimiento acelerado es el resultado de niveles anormales de nucleótidos celulares y un mantenimiento comprometido del ADN nuclear. El estudio se realizó en colaboración entre la Universidad de Finlandia Oriental y la Universidad de Helsinki.
Las mitocondrias son pequeños orgánulos potentes que tienen su propio ADN, el ADN mitocondrial (ADNmt). Durante casi medio siglo, las mutaciones del ADN mitocondrial y el estrés oxidativo se han afirmado como los principales contribuyentes al envejecimiento, como se postula en la teoría mitocondrial del envejecimiento publicada en los años 70. La teoría ha sido probada en los ratones mutantes de ADNmt que tienen un mecanismo de reparación de ADN inactivo. Estos ratones acumulan mutaciones de ADNmt y presentan envejecimiento acelerado, lo que ha llevado a los científicos a creer que la mutagénesis de ADNmt impulsa el envejecimiento. Sin embargo, a pesar de los rigurosos estudios realizados por varios grupos, nadie ha podido demostrar que los ratones mutantes presentarían un estrés oxidativo elevado.
El nuevo estudio ahora desafía esta teoría sobre el papel del estrés oxidativo y las mutaciones de ADNmt en el envejecimiento, y propone una explicación alternativa para el envejecimiento de los ratones mutantes, a saber, el mantenimiento comprometido del ADN nuclear. La nueva teoría también es consistente con las observaciones realizadas en los síndromes de progeria, que causan envejecimiento prematuro en humanos.
Los ratones mutantes que envejecen prematuramente albergan una enzima polimerasa-gamma defectuosa y presentan una pronunciada mutagénesis de ADNmt. A pesar de la existencia de otros modelos de ratón con propensión mutagénica de ADNmt equivalente, el modelo de ratón mutador es el único que manifiesta envejecimiento acelerado. Además, la progeria no es una característica clínica de los pacientes con enfermedad mitocondrial, ni siquiera en aquellos con los perfiles mutagénicos de ADNmt más graves. Más bien, el cuadro clínico de los ratones mutantes de ADNmt es notablemente similar al de otros modelos de progeria de ratón y síndromes progericos humanos con inestabilidad del genoma nuclear, con los defectos más prominentes en las células en proliferación, y especialmente en las células madre y progenitoras importantes para la regeneración de tejidos.
La replicación de ADN mitocondrial puede robar nucleótidos del mantenimiento de ADN de nucleótidos
El nuevo estudio muestra que, además de los defectos de mantenimiento de ADNmt, los ratones Mutator también manifiestan defectos de ADN nuclear, incluida la pérdida de la horquilla de replicación, el aumento de roturas de ADN y la activación de las vías de respuesta al daño del ADN. Entonces, ¿cómo puede un defecto de mantenimiento del ADN mitocondrial primario afectar el mantenimiento del genoma nuclear? Los nucleótidos son los componentes básicos del ADN, y los niveles adecuados de nucleótidos celulares son críticos para el mantenimiento del genoma. Además, los grupos de nucleótidos citoplasmáticos y mitocondriales están interconectados. Los investigadores muestran que en los ratones mutantes, los niveles de nucleótidos celulares totales disminuyen, mientras que los grupos de nucleótidos mitocondriales aumentan, lo que sugiere el uso preferencial de nucleótidos en las mitocondrias. De hecho, la replicación de ADNmt se acelera drásticamente en las células de los ratones mutantes.
El estudio presenta una nueva visión sobre cómo la disfunción mitocondrial puede contribuir al envejecimiento al afectar los grupos de nucleótidos celulares y comprometer el mantenimiento del genoma nuclear y, en última instancia, argumenta que la contribución de las mutaciones de ADN mitocondrial al envejecimiento aún no se ha definido.
Para obtener más información, comuníquese con : Director de investigación Riikka Martikainen, riikka.martikainen@uef.fi , +358 505999538
Artículo original:
Hämäläinen et al. Los defectos en la replicación de mtDNA desafían la estabilidad del genoma nuclear a través del agotamiento de nucleótidos y proporcionan un mecanismo unificador para las progerias de ratones. Metabolismo de la naturaleza 7.10.2019. DOI: 10.1038 / s42255-019-0120-1